Топотекан-Тева, 1 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

1 флакон дозировкой 1 мг содержит: Действующее вещество: топотекана гидрохлорид 1,09 мг в пересчете на топотекана основание 1,00 мг; Вспомогательные вещества: маннитол 24,00 мг, винная кислота 5,00 мг, натрия гидроксид (5 М раствор) до рН 3,0 ± 0,2 (2,8-3,2). 1 флакон дозировкой 4 мг содержит: Действующее вещество: топотекана гидрохлорид 4,35 мг в пересчете на топотекана основания 4,00 мг; Вспомогательные вещества: маннитол 48,00 мг, винная кислота 20,00 мг, натрия гидроксид (5 М раствор) до рН 3,0 ± 0,2 (2,8-3,2).

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Распределение При внутривенном (в/в) введении топотекана взрослым в дозах 0,5-1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы крови низкое – 35 %. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Топотекан характеризуется высоким объемом распределения (Vd) - около 132 л. При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии. Значения клиренса плазмы крови и Vd оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела. Метаболизм Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карбоксилат с открытым кольцом. Метаболизму подвергается менее 10 % выводимого топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После в/в введения среднее значение AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10 % и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается О-глюкуронид топотекана и N-деметилированный топотекан. In vitro топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3А, CYP4A системы цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу. Выведение После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при в/в введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе. При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0,5-1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней плазменный клиренс топотекана высокий - 62 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T1/2) относительно короткий и составляет 2-3 ч. После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71 % до 76 % введенной в/в дозы. Приблизительно 51 % выводится через почки в виде топотекана, 3 % - в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18 % топотекана и 1,7 % N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7 % топотекана (интервал 4 % до 9 %). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-глюкуронид топотекана в моче составляют менее 2 % от введенной дозы. При введении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19,1 л/ч/м2 по сравнению с 21,3 л/ч/м2, соответственно). В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана. При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет. Фармакокинетика в особых клинических случаях В популяционном исследовании топотекана при в/в введении целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс. Дети Фармакокинетика топотекана в виде 30-тиминутной инфузии в течение 5 дней оценивалась в двух исследованиях. Одно исследование включало диапазон доз от 1,4 мг/м2 до 2,4 мг/м2 с участием детей в возрастной группе от 2 до 12 лет (n=18), подростков – от 12 до 16 лет (n=9) и молодых людей - от 16 до 21 года (n=9) с солидными опухолями трудноподдающимися лечению. Второе исследование включало диапазон доз от 2,0 мг/м2 до 5,2 мг/м2 с участием детей (n=8), подростков (n=3) и молодых людей (n=3) с лейкозом. В обоих исследованиях не наблюдалось очевидной разницы в фармакокинетических параметрах топотекана среди разных возрастных групп, а также в зависимости от заболевания (солидная опухоль или лейкоз). Эти данные достаточно ограничены для того, чтобы представить определенные выводы. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) плазменный клиренс в/в введенного топотекана был снижен приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе. Vd несколько уменьшается и, таким образом, T1/2 увеличивается только на 14 %. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 20-39 мл/мин) плазменный клиренс топотекана сокращается до 34 % от контрольного значения. Vd уменьшается приблизительно на 25 %, что приводит к увеличению среднего T1/2 с 1,9 ч до 4,9 ч. Нарушения функции печени У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1,5 мг/дл до 10 мг/дл) плазменный клиренс топотекана в форме лактона после в/в введения снижается приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе, а общий плазменный клиренс - на 10 % по сравнению с контрольной группой. T1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30 %, при этом значимых изменений Vd не наблюдается.

— выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1,5*10^9/л, тромбоцитов — менее 100 *10^9/л); — анемия (Hb ниже 9 г/дл); — беременность и период грудного вскармливания; — детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения); — повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов, а также по частоте встречаемости. Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных). Категории частоты были сформированы, в основном, на сновании клинических исследований топотекана. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия1, лейкопения; часто - панцитопения; частота неизвестна – кровоточивость, выраженные и скрытые кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией. Нарушения со стороны нервной системы: Часто: миалгия. Нарушения со стороны иммунной системы: Часто - реакции повышенной чувствительности, включая сыпь. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Редко – интерстициальная болезнь легких (ИБЛ),. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто – тошнота, рвота и диарея2, запор, боль в животе3 , стоматит, анорексия (включая тяжёлую степень). Часто – гипербилирубинемия. Очень редко: воспаление кишечника (колит). Частота неизвестна: кишечная непроходимость. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто – алопеция. Аллергические реакции: Очень часто: анафилактоидные реакции. Редко: крапивница, затрудненное дыхание. Очень редко: ангионевротический отек. Частота неизвестна: кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, крапивницу, дерматит, буллезную эритему). Общие расстройства и нарушения в месте введения: Очень часто – повышение температуры тела, астения, повышенная утомляемость, инфекции. Часто – слабость, сепсис. Очень редко – экстравазация: гематома или гиперемия кожи в месте введения (при экстравации) (реакции, связанные с экстравазацией, были слабовыраженными и, как правило, не требовали специфического лечения). Частота неизвестна: одышка. 1 – случаи от средней до тяжелой анемии (3-я и 4-я степени – концентрация гемоглобина менее 8,0 г/дл) встречались в 25% случаев (12% курсов). Медиана времени до начала средней и тяжелой степени анемии – 12-й день со средней продолжительностью семь дней терапии. В 46 % курсов терапии, сопровождавшихся развитием анемии средней и тяжелой степени тяжести, продолжительность анемии составила более семи дней. Переливание эритроцитарной массы получили 30 % пациентов (в 13 % курсах). Эритропоэтин вводили вводили 10 % пациентов (в 8 % курсов терапии топотеканом). 2 – при внутривенном введении топотекана диарея у пациентов в возрасте старше 65 лет встречалась в 10 % случаев, данные реакции отмечались, в том числе и в тяжелой степени. 3 – случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении. Недостаточность данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных явлений и приемомтопотекана: артралгия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, боль (во всем теле, в костях скелета, в грудной клетке), головная боль, нейропатия, кожный зуд.

Симптомы Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии топотеканом в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (передозировка вплоть до 10-кратного от рекомендуемой дозы). Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями, связанными с топотеканом. Основным осложнением от передозировки является угнетение костномозгового кроветворения и мукозит. Кроме того, после передозировки были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов. Лечение Антидот при передозировке топотекана неизвестен. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если таковой имеется.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением концентрации гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу. При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений. Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в том числе, к сепсису и связанному с ним летальному исходу. Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной нейтропенического колита. В ходе клинических исследований топотекана были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита. На фоне лечения топотеканом были зарегистрированы случаи ИБЛ (в том числе с летальным исходом). Пациенты с ИБЛ, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития данного осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов ИБЛ (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия) при подтверждении вновь выявленной ИБЛ топотекан следует отменить. Монотерапия топотеканом и применение топотекана в комбинации с цисплатином часто связаны с развитием клинически значимой тромбоцитопении. Это следует учитывать при назначении топотекана, например, в случае наличия у пациента риска развития кровотечения из опухоли. При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения). Ожидается, что пациенты с низким общесоматическим статусом имеют более низкий ответ на лечение, и у данной категории пациентов повышается частота развития осложнений: таких как лихорадка, инфекционные заболевания и сепсис. Важно тщательно оценивать общесоматический статус пациента во время терапии, чтобы своевременно установить его ухудшение. Недостаточен опыт применения топотекана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 20 мл/мин) или с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный билирубин > 10 мг/дл), обусловленного циррозом. Применение топотекана не рекомендуется у данной группы пациентов. У небольшого числа пациентов с нарушением функции печени (значения сывороточного билирубина между 1,5 и 10 мг/дл) применяли топотекан внутривенно в дозе 1,5 мг/м2 в течение пяти дней каждые 3 недели. У данной группы пациентов наблюдалось снижение клиренса топотекана. Однако, данных недостаточно для того, чтобы установить рекомендации по коррекции режима дозирования для данной группы пациентов. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные методы контрацепции. В исследованиях на животных не было отмечено репродуктивной токсичности топотекана. Однако, как и другие цитотоксические лекарственные препараты, топотекан генотоксичен, и нельзя исключать его влияние на фертильность, включая мужскую фертильность. При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автотранспортом и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 мг и 4 мг. Бесцветный флакон боросиликатного стекла (тип I) объемом 5 мл (1 мг) или 8 мл (4 мг), укупоренный бромбутиловой пробкой (тип I) с обкаткой алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

4 года

С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л.