ИНСТРУКЦИЯ по применению
ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 11.04.2002, пр. №1Б.
Состав. Один мл концентрата содержит:
действующее вещество — иринотекан гидрохлорид тригидрат — 20 мг;
вспомогательные вещества — сорбитол, молочная кислота, гидроокись натрия и вода для инъекций.
Описание. Прозрачный раствор слабо-желтого цвета.
Фармакодинамика. Иринотекан — полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN−38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.
В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих P-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии P388).
Фармакокинетика. Фармакокинетика иринотекана и SN−38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной инфузии препарата в дозе 100–750 мг/м2. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависел от дозы.
Иринотекан метаболизируется в основном под действием печеночного фермента карбоксилэстеразы до метаболита SN−38.
Распределение препарата в плазме было двух- или трехфазным. Средний T1/2 препарата в плазме в первую фазу трехфазной модели был 12 мин, во вторую фазу — 2,5 ч, в последней фазе T1/2 составлял 14,2 ч.
Cmax иринотекана и SN−38 в плазме достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела. С мочой в течение 24 ч выделяется в среднем 19,9% в виде неизмененного иринотекана и 0,25% в виде SN−38.
Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65% и для SN−38 — 95%.
Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния 5-фторурацила и фолината кальция на фармакокинетику иринотекана.
Показания к применению. Кампто предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком толстой или прямой кишки:
— в комбинации с флуороурацилом и фолинатом кальция у больных, ранее не получавших химиотерапию;
— в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.
Способ применения и дозы. Препарат предназначен только для взрослых.
Препарат применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с флуороурацилом и фолинатом кальция. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе.
Кампто вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.
В режиме монотерапии Кампто применяется в дозе 350 мг/м2 поверхности тела каждые 3 нед.
В составе комбинированной химиотерапии с флуороурацилом и фолинатом кальция доза Кампто составляет при еженедельном введении — 80 мг/м2, при введении 1 раз в 2 нед — 180 мг/м2, и 1 раз в 6 нед — 350 мг/м2.
Дозы и режим введения флуороурацила и фолината кальция подробно описаны в специальной литературе.
Введение Кампто не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток в 1 мм3 крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1–2 нед.
В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм3 крови и/или количество лейкоцитов менее 1000 клеток/мм3 крови, и/или количество тромбоцитов менее 100000 клеток/мм3 крови) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 500 клеток/мм3 крови и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38 °C), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3–4 степени, последующие дозы Кампто и при необходимости флуороурацила следует снизить на 15–20%.
Продолжительность лечения. Лечение Кампто следует продолжать до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развития недопустимых токсических проявлений.
Больные с нарушением функции печени. При уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 3 раза, лечение Кампто следует прекратить.
Больные с нарушением функции почек. Лечение Кампто проводить не рекомендуется, т.к. применение препарата у данной категории больных не изучено.
Больные пожилого возраста. Какие-либо специальные инструкции по применению Кампто у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.
Дети. Безопасность и эффективность Кампто у детей не изучены.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузий. Раствор Кампто должен готовиться в асептических условиях.
Необходимое количество препарата следует разбавить в 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлористого натрия и перемешать полученный раствор путем вращения контейнера или флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть уничтожен.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата. Неспецифический язвенный колит и/или нарушения кишечной проходимости. Выраженное угнетение костномозгового кроветворения. Уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий более чем в 3 раза верхнюю границу нормы. Общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ >2. Беременность и период кормления грудью.
Побочные действия. Со стороны системы кроветворения. Нейтропения наблюдалась у 78,7% больных при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82,5%), в т.ч. у 22,6% больных она была тяжелой (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм3).
Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22 день при применении Кампто в монотерапии и на 7–8 день при применении Кампто в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией была отмечена у 6,2 и 3,4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10,3% пациентов, у 5,3% больных они сочетались с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях явились причиной смерти больных.
При применении Кампто в монотерапии умеренная анемия развилась у 58,7% пациентов. При применении Кампто в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97,2%.
При применении Кампто в монотерапии тромбоцитопения (<100000 клеток/мм3) наблюдалась у 7,4% (при комбинированной химиотерапии у 32,6%) пациентов.
При применении Кампто в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню.
Наблюдался один случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышения уровня амилазы или липазы.
Диарея, возникающая более чем через 24 ч после применения препарата (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом Кампто.
При применении препарата в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% больных (при комбинированной терапии у 13,1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения Кампто составило 5 дней.
При применении препарата в монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении Кампто в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2,1 и 2,8 % пациентов соответственно.
Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, вазодилатация, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдался у 9% больных, получавших Кампто в монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1,4% больных. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.
Со стороны ЦНС: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.
Аллергические реакции: редко — кожная сыпь и очень редко — развитие анафилактического шока.
Прочие: алопеция, лихорадка, местные реакции, транзиторное повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина и креатинина в сыворотке крови. В редких случаях наблюдалось развитие почечной недостаточности, гипотензии или недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой или у пациентов с сепсисом.
Особые указания. Лечение препаратом Кампто должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. У больных, получающих Кампто, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область брюшной полости или таза, пациентам с общим состоянием по шкале ВОЗ ≥2, пациентам женского пола, а также пациентам, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, — в этих случаях повышается риск возникновения диареи.
Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения Кампто (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея развивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введения антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра внутрь, при этом больного рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мм3 крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в т. ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений Кампто. Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.
При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.
Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38 °C и количество нейтрофилов 500 клеток/мм3) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.
При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупности таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0,25 мг атропина сульфата п/к. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в т. ч. и в тяжелой форме, перед назначением Кампто рекомендовано профилактическое введение атропина сульфата. Перед каждым циклом терапии Кампто рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов. Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбит, Кампто нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Во время лечения препаратом Кампто и, по крайней мере, в течение 3 мес после прекращения терапии, должны применяться меры по контрацепции.
При приготовлении раствора Кампто и обращении с препаратом, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность.
Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.
При попадании раствора Кампто или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании раствора Кампто или инфузионного раствора на слизистые немедленно промойте их водой.
Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Так как Кампто обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.
Кампто не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.
Влияние на способность управления автомобилем. Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Кампто головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами.
Передозировка. Специфический антидот к Кампто неизвестен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Основные ожидаемые проявления передозировки — нейтропения и диарея. Лечение симптоматическое.
Форма выпуска. Концентрат во флаконах темного стекла по 40 мг/2 мл и 100 мг/5 мл. По одному флакону в пластиковой блистерной упаковке, помещенному в картонную коробку с инструкцией по применению.
Условия хранения. Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при комнатной температуре не выше +25 °C.
Срок годности. 36 мес.
Раствор Кампто должен быть использован сразу же после разведения.
Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например в установке ламинарного воздушного потока), раствор Кампто должен быть использован, в случае хранения при комнатной температуре — в течение 12 ч (включая время инфузии) и, в случае хранения при температуре 2–8 °C — в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.
Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.
Производитель. «Авентис Фарма (Дагенхэм)» в Великобритании.
